三环抗抑郁剂[三环抗抑郁药最常见不良反应]

来历： 药渡

郁闷症是一种常见病，全球超越2.64亿患者，且患病率在逐年上升；最严峻时，可致自杀！每年有近80万人因自杀逝世，自杀已成为15~29岁年纪组人群的第二大逝世原因。而药物干涉医治，是郁闷症十分重要的医治手法之一，历经60年已有数十个药物获批上市，但即便如此，至今仍未满意当时的临床需求！

1959年，美国FDA同意了首个用于抗郁闷的药物-丙咪嗪，至今该范畴的药物开发已超越了60年。一般，这被以为是从头开发“新药-新理论”的周期进程，并可将其大致分为3个阶段，即“缓慢起效/副效果大”、“缓慢起效/副效果小”、“快速起效/副效果小”。

依据经典的“单胺假说”，抗郁闷药开展的第一波浪潮呈现在1980年之后，尤其是从1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此期间呈现了至今仍被用于一线的经典药物；而自2016年以来，已至少有6种新药被FDA划为突破性疗法或快速批阅通道，其间S-氯胺酮（新剂型）和brexanolone（产后郁闷）已于2019年获FDA同意上市。

图1.1 FDA同意上市的抗郁闷药物-重要时刻节点

（图片来历：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494）

通过计算，现在全球已获批上市抗郁闷药物种类大于60个，因为许多已不再为商场干流乃至撤市，故总结自重要时刻点为1980年至今，近40年来仍活泼于商场的25个种类；且在这些药物傍边，至今仍有年销大于10亿美元的重磅炸弹等级药物。25个抗郁闷药物种类的扼要信息，见下表。

表2.1已上市相关抗郁闷症药物

1980~2020年的这25个郁闷范畴上市种类，适应症方面往往不局限于郁闷症，其精力范畴相关的焦虑、狂躁、精力分裂等往往都会相应触及；许多种类即便当时已上市几十年，却仍是临床常用的一线药物；全球出售额方面，一些种类也是发明过数十亿美元的超级重磅炸弹药物；而通过对上述种类的数据计算更不难发现，于郁闷范畴投入药物开发的制药公司，往往都是大型跨国制药公司，在已有数十年郁闷药物开发的经历上，至今仍在深挖该范畴新的药物发现。

Brexanolone（2019）

开发公司为Ligand，后授权SAGE Therapeutics，2019年获FDA同意用于产后郁闷的临床医治，属γ-氨基丁酸A受体调节剂；别的，适应症癫痫继续状况处于III期、原发性震颤处于临床II期，且该药因原发性震颤于2014年取得美国孤儿药与快速通道资历，并于2016年获美国FDA颁发的医治产后郁闷症的突破性疗法确定。剂型方面，该种类为静脉注射剂，每瓶含量为100mg/20mL；医治进程需医生辅导并依据需求进行干涉，引荐60h（2.5d）继续静脉给药。

Brexpiprazole（2015）

开发公司为大冢制药&灵北制药，2015年获FDA同意上市；作为5-HT/DA受体调节剂，可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素α受体，具有5-HT1A受体及D2受体部分激动剂效果，临床用于医治精力分裂症的成年患者，而且联合抗郁闷药，辅佐医治成年重度郁闷症患者。关于重度郁闷症患者而言，引荐开始剂量是每次服用0.5mg或1mg，每天一次；保持剂量为2mg一天一次，最大剂量为3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole尽管上市时刻较短，但现在其全球商场体现已生长为重磅炸弹等级药物，2019年的全球出售额＞11亿美元。

盐酸左旋米那普仑（2013）

开发公司为森林实验室（Forest），2013年获FDA同意上市，被广泛以为是一种强效选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸取按捺剂，该药适用于医治重度郁闷症；3项临床实验显现，盐酸左旋米那普仑在改进郁闷症状方面的体现优于安慰剂，且对医治结果与年纪、性别和种族之间并未标明任何差异呼应。

氢溴酸伏硫西汀（2013）

开发公司为武田制药&灵北制药，2013年获FDA同意上市；属5-羟色胺（5-HT）再吸取按捺剂，一起也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂；被以为是第一个和仅有一个与药效学活性相结合的化合物，临床适用于重度郁闷症。多项临床实验显现，伏硫西汀的临床效果总评量表均显着优于安慰剂组，但一般该种类的彻底抗郁闷效果会在第4周或之后才被发现，且郁闷复发的时刻会显着添加。PS：原研产品于我国商场的中标价格约为500-580元/盒。

盐酸维拉佐酮（2011）

开发公司为森林实验室，2011年获FDA同意上市，属5-羟色胺再吸取按捺剂和5-羟色胺（5-HT1A）受体部分激动剂，用于医治患重度郁闷症。临床依据四项多中心、随机、双盲、安慰剂对照实验证明，盐酸维拉佐酮组患者的蒙哥马利郁闷点评量表评分改进状况均优于安慰剂组患。

阿戈美拉汀（2009）

开发公司为施维雅，2009年获EMA同意上市，2011年获NMPA同意上市，属5-HT2C受体拮抗剂，一起又是褪黑素受体1A和1B（MT1和MT2）激动剂，用于重度郁闷症的医治。临床研讨显现，给药组有54.3%的患者是应对者，安慰剂组的份额为35.3%；而在另一项研讨CL3-043中，给药组的HAM-D总分明显低于安慰剂组，Agomelatine组和安慰剂组的应对率分别为49.1%和34.3%。PS：原研产品于我国商场的中标价格约为238元/盒。

地文拉法辛（2008）

开发公司为印度Alembic，最早于2008年获FDA同意上市，属5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸取按捺药，是文拉法辛的首要活性代谢产品，首要用于医治成人的重度郁闷症。剂型是一种口服缓释片剂，每片含有50mg或许100mg地文拉法辛；引荐剂量为每日50mg。

琥珀酸去甲文拉法辛（2008）

开发公司为辉瑞，2008年获FDA同意上市，属5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸取按捺剂，该药适用于医治重度郁闷症，其剂型为口服缓释片，每片含50mg或许100mg去甲文拉法辛；引荐剂量是每次50mg，每日1次，随餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的全球出售额近年来下滑严峻，已由2015年的7亿美元下降至2018年的近2亿美元。

度洛西汀（2004）

开发公司为礼来，2004年获FDA同意上市，同年再获EMA同意上市，该药用于医治重度郁闷症、广泛性焦虑妨碍、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛和缓慢肌肉和骨骼痛。医治郁闷症，引荐剂量为开始每次20mg，每日2次；保持医治，每次60mg，每日1次。另，这种药物不光用于医治郁闷症，还能够医治压力性尿失禁，等。PS：原研种类近5年的全球出售额全体处于下滑状况，已由2015年内的11.43亿美元，下降至2019年的7.25亿美元。

甲磺酸帕罗西汀（2003）

开发公司为Synthon，2003年获FDA同意上市，药理效果与氟西汀类似，属选择性5-羟色胺再吸取按捺剂；临床用于医治重度郁闷症及更年期相关的血管舒缩症状。

草酸右旋西酞普兰（2002）

开发公司为灵北制药，2002年获FDA同意上市，属选择性5-羟色胺再吸取按捺剂，临床用于成年及12-17岁青少年患者的重度郁闷症的急性和保持医治，和成年患者的广泛性焦虑症的急性医治。该种类开发剂型为口服片剂，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普兰；引荐剂量为每次10mg，每日1次，最大剂量为每次20mg，每日1次。PS：原研种类近5年来的全球出售额全体比较平稳，均处于4-5亿美元之间；原研于国内的中标价格约为77元/盒。

阿立哌唑（2002）

开发公司为大冢制药，2002年获FDA同意上市，为多巴胺受体D2、多巴胺受体D3、5-HT1A受体的部分激动剂，及5-HT2A受体拮抗剂；临床适用于精力分裂症、双相躁狂症、重度郁闷症、抽动妨碍以及狂躁型自闭症的医治；开发剂型为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研种类近5年来的全球出售额整下滑十分严峻，已由2015年的全球40.74亿美元下降至2019年的12.28亿美元，不过仍是重磅炸弹等级的大种类；原研于国内的中标价格约为90-160元/盒（2个标准）。

富马酸喹硫平（1997）

开发公司为阿斯利康，1997年获FDA同意上市，2000年获NMPA同意上市，产品名为思瑞康?；绿叶制药收买了该种类于国内及其他部分国家和地区的权力，包含药品注册证、专利、生产技术和商业材料以及出售网络等，此外，阿斯利康还同意向绿叶制药颁发独家、永久、免费、可分答应的商标答应运用权及其他相应授权。该种类为2型多巴胺和2A血清素的两层拮抗剂，临床用于医治精力分裂症、双相I型的躁狂症、双相精力妨碍、郁闷症的发生。PS：原研种类近5年全球出售额下滑严峻，已由2015年的13.67亿美元，下降至2019年的1.91亿美元；原研于国内的中标价格约为200-300元/盒（不同标准）。

盐酸艾司氯胺酮（1997/2019）

开发公司开始为辉瑞，最早于1997年在德国上市，属非选择性的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂；鼻内制剂JNJ-54135419由强生公司研制，用于医治郁闷症，于2019年3月获FDA同意，盐酸艾司氯胺酮曾取得美国FDA颁发的两项突破性疗法确定，包含医治耐药性郁闷症（2013年11月）和行将发生自杀危险的重度郁闷症（2016年8月）。

瑞波西汀（1997）

开发公司为Pharmacia，最早于1997年英国上市，是一种选择性的强效去甲肾上腺素再吸取按捺药，一起对5-羟色胺再吸取也有弱按捺效应，具有很低的抗胆碱活性效果，在用药后不会影响大脑中其他受体，也不会起到冷静效果，不会影响患者的认知功用，等；医治郁闷症时，瑞波西汀的剂量是每次4mg，每日2次，必要时，医治3-4周后能够添加剂量至每日10mg；最大剂量不应当超越每日12mg。另，不引荐用于晚年患者，相同需求逐步停药以削减引起撤药症状的危险。

盐酸米那普仑（1996）

开发公司为PierreFabre，最早于1996年在法国上市，2010年在我国上市，为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸取按捺剂；后由森林实验室开发的盐酸左旋米那普仑，于2013年7月取得了美国FDA的上市同意，医治重度郁闷症。

盐酸文拉法辛（1993）

开发公司为惠氏（辉瑞子公司），1993年获FDA同意上市，产品名为Effexor?，用于医治郁闷症。关于中度郁闷的患者，每日最高225mg的剂量一般有用；但关于重度郁闷的患者，剂量或许需求添加至每日375mg，分3次服用，也可每日服用1次缓释制剂。另，文拉法辛不光有抗郁闷的效果，一起还有抗焦虑的效果。PS：原研产品于国内的中标价格大约在100-150元/盒（不同标准）。

盐酸舍曲林（1992）

开发公司为辉瑞，1992年获FDA同意上市出售，产品名为Zoloft?；舍曲林归于奈胺类衍生物，是一种SSRI，其药理效果和用处与氟西汀的药理效果和用处相类似；医治郁闷症时，舍曲林的惯例初始剂量是每日50mg，必要时添加药物剂量，每次加量至少距离1周的时刻，增幅是50mg，最大量是每日200mg；另，该药在医治女人(孕妈妈在外)与晚年郁闷症方面效果较好，停药时应逐步停药以削减引起撤药症状的危险。PS：原研种类近5年的全球出售额全体比较平稳，处于3亿美元左右；原研产品于国内的中标价格约在50-80元/盒（不同标准）。

盐酸氯米帕明（1989）

开发公司为Mallinckrodt，1989年获FDA同意上市，为5-羟色胺再吸取按捺药；医治郁闷症时，盐酸氯米帕明的开始剂量是每日口服10mg。假如需求，逐步添加到每日30~150mg；关于重度病例，剂量可到每日250mg或许更高。主张晚年患者的开始剂量是每日10mg，假如需求，通过10天，可添加到每日75mg。另，氯米帕明还用于辅佐医治发生性睡病相关的猝倒症状，以及儿童夜间遗尿。

氢溴酸西酞普兰（1989）

开发公司为灵北制药，开始于1989年初次在丹麦上市，后森林实验室取得该药在美国的授权，并于1998年获FDA同意上市；属高选择性和强效的5-羟色胺再吸取按捺剂，用于医治郁闷症；临床开发剂型为口服片剂，引荐剂量为开始每日一次，每次20mg；一周后可添加至最大剂量每日40mg。

盐酸氟西汀（1986）

开发公司为礼来，1986年获FDA同意上市，产品名Prozac?和Sarafenby?；该种类关于突触前神经元有关5-HT的再吸取会发生较强的按捺效果，而且为选择性的、明显的添加突触空隙的5-HT传递信息的效果，然后缓解疾病症状。

医治郁闷症时，氟西汀常用的开始剂量是20mg，每日1次；美国注册药品信息引荐在早上服药；用于医治8岁或以上儿童的郁闷症，其实剂量是每日10mg，1~2周后添加至20mg；在美国，也同意氟西汀用于医治7岁或以上年纪儿童的强迫症。另，这种药物在医治中学生网络成瘾症及伴发心血管症状的效果很好。

氟托西泮（1986）

开发公司为NihonGeneric，最早于1986年获PMDA同意上市，属γ-氨基丁酸A受体激动剂，被同意用于医治神经官能症和心身疾病的焦虑、严重、郁闷、易疲惫和睡觉妨碍等；开发剂型为口服片剂，每片含2mg氟托西泮；引荐剂量为每日1~2次，每日2~4mg。

盐酸安非他酮（1985）

开发公司为葛兰素史克，2008年获FDA同意上市，产品名为Wellbutrin?；盐酸安非他酮是一种氯苯丙酮类抗郁闷药，与三环类抗郁闷药比较，它是一种弱的神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸取按捺剂；一起还按捺神经元多巴胺的再吸取。有研讨运用安非他酮医治郁闷症，在医治1周后HAMD-17评分即已明显减低；医治6周后在HAMD-17总分、减分值等与氟西汀比较没有差异性。

氟伏沙明（1983）

开发公司为Solvay，最早于1983年在瑞士取得同意上市，又于1994年获美国FDA同意上市出售，产品名为Luvox?；氟伏沙明，一种芳烷酮衍生物，是效果机制和用处与氟西汀类似的一种SSRI，为高选择性的5-HT再吸取按捺剂。医治郁闷症时，氟伏沙明口服给药，开始剂量是50~100mg，每日1次，最好在晚间服药；对一些患者，或许需求逐步添加到每日300mg的最大剂量。引荐每日剂量超越150mg时应分2~3次服用。另，该种类还能够用于医治强迫症。

马普替林（1980）

开发公司为诺华，1980年获FDA同意上市出售，产品名为Ludiomil?，该种类用药后对突触前膜对NE再吸取发生阻挠效果；在郁闷症医治中，盐酸马普替林口服给药，每日总药量可1次或分次服用。一般以每日75mg作为开始剂量，服药2周后应当依据临床反响进行剂量调整，必要时逐步添加药量，每次添加25mg，最高可添加到每日150mg。重度郁闷症的住院患者开始剂量能够为每日100～150mg；一些患者，或许需求添加剂量到每日225mg。晚年患者的引荐开始剂量是每日25mg，后依据临床反响逐步加量至每日50~75mg。相同，马普替林应当逐步停药，以削减引起撤药症状的危险。

上述，即为1980~2020年抗郁闷范畴开发上市的25个药物的扼要信息。不难看出，因为该范畴已有很多药物上市，新药的产出速度已越来越慢，重磅程度也越来越难！可是跟着人们日子质量及环境的改动，郁闷症已越来越广泛的存在于咱们的日子周边，其药物商场的体量会越来越大，更为“安全-有用-新式”的抗郁闷药物将是重要的临床所需，故笔者以为，未来的药物开发仍将继续抢手且可期！

参考文献：

1.Pharmacology&Therapeutics.2020.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494

2.Diabetes&Metabolic Syndrome: Clinical Research&Reviews. 2020.doi.org/10.1016/j.dsx.2020.06.021

3. Pharmacological Research. 2019.doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104520

4. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/depression

5. 药渡数据

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